Choroba Alzheimera-AM, Choroba Alzheimera, Alzheimer(1)
[ Pobierz całość w formacie PDF ]
GENETYCZNE PODSTAWY CHOROBY ALZHEIMERA.
GENETIC BASIS OF ALZHEIMER DISEASE.
Barbara Nazimek, Anna Błońska, Maria M. Sąsiadek
Zakład Genetyki, Katedra Patofizjologii, Akademia Medyczna, Wrocław
Summary:
Alzheimer disease (AD) is one of the most common adult-onset neurodegenerative dementias,
characterized by the intracellular and/or extracellular accumulation of fibrillary (Tau) and amyloid β
proteins. AD occurred in a sporadic and inherited form and the etiology of AD is heterogeneous, with both,
genetic and environmental factors involved. Mutations in genes encoding for β amyloid precursor protein
(located on chromosome 21), presenilin 1 (chromosome 14) and presenilin 2 (chromosome 1) are
associated with early onset AD, while polymorphisms in gene encoding for apolipoprotein E (chromosome
19) are associated with late onset AD. There are also many other genes, determining individual
susceptibility to AD. The genes, currently identified as associated with AD account for not more than half
of the probable genetic factors involved in the etiology of AD.
Key words:
Alzheimer disease, β amyloid precursor protein, presenilin 1, presenilin 2, apolipoprotein E
Choroba Alzheimera (ChA) określana jest również jako
S
tarcza
D
emencja
A
lzheimerowskiego
T
ypu
(SDAT). Cechuje ją postępująca w ciągu lat utrata pamięci i funkcji intelektualnych. Część przypadków
ChA ma etiologię genetyczną, większość jednak to przypadki sporadyczne. Główne czynniki ryzyka to
podeszły wiek oraz występowanie otępienia w rodzinie
. Inne czynniki ryzyka to:
nadczynność
przytarczyc, subkliniczna niedoczynność tarczycy u osób starszych, przebycie epizodu depresji,
narażenie na metale ciężkie w środowisku (aluminium), mikrourazy oraz urazy głowy ze
wstrząśnieniem mózgu, niski poziom wykształcenia, niedożywienie we wczesnym okresie życia.
Z
danych uzyskanych z wywiadu od chorych wynika, że wyższe ryzyko zachorowania mają o
soby urodzone
przez matki w późnym wieku
(1,2,3).
Biorąc pod uwagę przebieg kliniczny ChA klasyfikuje się ją jako chorobę Alzheimera o wczesnym
początku (Early Onset Alzheimer’s Disease – EOAD) z wiekiem zachorowania poniżej 60-65 r.ż. oraz o
późnym początku (Late Onset Alzheimer’s Disease – LOAD), wiek zachorowania powyżej 60-65 r.ż.
Średni czas trwania ChA wynosi 8-10 lat, ale może wahać się od roku do 25 lat. W niektórych
przypadkach pierwsze objawy EOAD mogą pojawić się już w wieku około 40 lat, a średni czas trwania
1
choroby może wynosić zaledwie 6-7 lat. Śmierć następuje zwykle wskutek wyniszczenia, wtórnych
infekcji lub chorób serca (4).
Patomorfologia i patofizjologia
Główną przyczyną wszystkich objawów ChA jest
dysfunkcja systemu przekaźnictwa neuronalnego i
degeneracja strukturalnych elementów neuronów (dendrytów, aksonów, synaps)
. W wyniku tych
procesów dochodzi do
utraty łączności między komórkami nerwowymi oraz ich obumierania.
Do
histopatologicznych cech ChA należy utrata neuronów,
zwłaszcza w obrębie hipokampa i okolicy
czołowo-ciemieniowej, oraz gromadzenie się białka β amyloidowego (Aβ) i białka tau
(4).
Białko β amyloidowe (Aβ) i blaszki starcze (BS)
Wiele badań wskazuje na to, że produkcja Aβ jest główną przyczyną zmian chorobowych w ChA (4,5,6).
Aβ składa się z 40 do 42 aminokwasów (Aβ40, Aβ42). Powstaje z dużego białka prekursorowego dla β
amyloidu - białka APP (Amyloid Precursor Protein). Białko to jest białkiem strukturalnym błony
komórkowej neuronu i prawdopodobnie posiada aktywność neuroprotekcyjną i neurotroficzną (10) oraz
pośredniczy w transporcie aksonalnym (6).
Białko APP ulega procesowi proteolizy, w którym powstają trzy fragmenty białkowe - dwa z nich
pozostają na zewnątrz, a jeden wewnątrz komórki (7). Reakcja ta zachodzi dzięki enzymom
proteolitycznym zwanym sekretazami (α-, β- i γ-sekretaza). Pierwszego cięcia dokonuje α-sekretaza
uwalniając do przestrzeni zewnątrzkomórkowej długi, rozpuszczalny fragment fragment N-końcowy
białka APP nazywany fragmentem APPsα (4,8). Jest to niepatogenne białko, które nie ma właściwości
tworzenia włókien amyloidowych i podlega dalszej degradacji w procesie proteolizy przez γ- i β-sekretazę
(7). Głównym produktem prawidłowych przemian APP jest krótkie, 40-aminokwasowe białko (Aβ40,
które stanowi 90% powstałych białek) (4,9), podczas gdy nieprawidłowy proces cięcia APP prowadzi do
powstania patogennego, 42 aminokwasowego białka (Aβ42). Białko to szczególnie szybko tworzy włókna
amyloidowe, czemu sprzyja niestabilność jego struktury α heliakalnej (charakterystycznej dla większości
białek występujących w przyrodzie). Dominującą strukturą białka Aβ42 staje się forma β kartki, która
warunkuje szczególną odporność włókien amyloidowych na degradację. Forma Aβ42 ze względu na swoje
właściwości nazwana została formą amyloidogenną (4,9).
Powstawanie blaszek starczych (BS) rozpoczyna się od agregacji peptydów Aβ42 z następowym
odkładaniem się peptydu Aβ40, przy czym zaobserwowano wyraźną korelację między ilością
nierozpuszczalnego Aβ42 a postępem ChA (10,11). BS oprócz włókienkowego Aβ zawierają także inne
białka, jak np.: apolipoproteina E oraz α1-antychymotrypsyna oraz związki polisacharydowe. Otoczone są
komórkami glejowymi i zwyrodniałymi neuronami. Proces tworzenia się blaszek starczych obejmuje
początkowo korę mózgową, następnie jądra podkorowe a w końcowym etapie choroby pień mózgu oraz
2
móżdżek (12).
Cechą charakterystyczną ChA jest gromadzenie się blaszek starczych w hipokampie i
w korze mózgowej
. Mogą one prowadzić do uszkodzenia i niszczenia neuronów w różny sposób, np.
indukując apoptozę przez bezpośrednie oddziaływanie na błonę komórkową, pośrednio przez zwiększenie
wrażliwości neuronów na czynniki toksyczne (np. hipoglikemię, wolne rodniki tlenowe, aminokwasy
zewnątrzpochodne) (4), zaburzenie homeostazy wapniowej (4,13), uszkodzenie mitochondriów lub przez
aktywację kaskady dopełniacza i inicjowanie procesu zapalnego. Do dzisiaj nie zostało wyjaśnione, czy
złogi Aβ są czynnikiem inicjującym ChA czy skutkiem procesu zwyrodnieniowego, gdyż plaki
amyloidowe występują często u ludzi starych, którzy nie chorują na ChA (11).
Ostatnie badania donoszą, że białko APP może wpływać na rozwój chA również przez indukowanie
procesów biochemicznych powodujących zahamowanie transportu wewnątrzneuronalnego, co prowadzi
do i śmierci neuronu (6). Wykazano także, że fragment białka APP pozostający w komórce po proteolizie
APP może wpływać na aktywację określonych genów, co zaburza równowagę ekspresji genów (7).
Białko tau
Drugą charakterystyczną cechą ChA jest występowanie wewnątrzneuronalnych spiralnych włókien
zbudowanych z nieprawidłowo ufosforylowanego białka tau (paired helical filaments, PHFs, sploty
neurofibrylarne, neurofibryllary tangles). PHFs występują głównie w korze nowej płata skroniowego,
hipokampie i ciele migdałowatym. Proces tworzenia włókien neurofibrylarnych rozpoczyna się niezależnie
i wcześniej od tworzenia złogów amyloidowych, następnie oba procesy zachodzą równolegle (11).
Białko
tau należy do białek cytoplazmatycznych i występuje w dużych ilościach w centralnym i obwodowym
układzie nerwowym (4). W neuronach znajduje się głównie w aksonach. Białko tau zawiera domeny
wiążące się z mikrotubulami (są to elementy cytoszkieletu komórki zbudowane z białka tubuliny) oraz z
innymi elementami cytoszkieletu i błoną komórkową. Mikrotubule uczestniczą w transporcie różnych
składników neuronu (np.mitochondriów, pęcherzyków) oraz substancji odżywczych, a także utrzymują
kształt komórki (9,14).
Funkcja białka tau polega na ułatwianiu łączenia się tubuliny w mikrotubule
oraz na ich stabilizacji (4,15). Pełni ono także rolę neurotroficzną. W prawidłowych komórkach
stosunek ilościowy białka tau do neurofilamentów jest niski
, co oznacza, że stosunkowo niewielkie
jego ilości wystarczają do prawidłowej funkcji neuronu. W
ChA obserwuje się podwyższone stężenie
białka tau w neuronach.
W ostatnich badaniach wykazano, że białko tau w większych ilościach ma
zdolność do hamowania zależnego od kinaz motorycznych transportu składników komórki. Kinazy
motoryczne odpowiedzialne są za transport organelli na obwód komórki. Spowolnienie transportu
powoduje stopniowe zmniejszanie się ilości mitochondriów i innych elementów (np. peroksysomów) na
obwodzie neuronu. W wyniku tego procesu dochodzi do spadku produkcji energii (utrata mitochondriów) i
akumulacji wolnych rodników tlenowych niszczących neuron (brak peroksysomów czyni komórkę bardzo
podatną na stres oksydacyjny). Również wskutek zahamowania transportu neuronalnego dochodzi
prawdopodobnie do nieprawidłowej hiperfosforylacji białka tau (15). Traci ono wskutek tego swoje
3
fizjologiczne właściwości i dysocjuje od mikrotubul powodując ich rozpad (9,14,15), samo zaś ulega
procesowi polimeryzacji tworząc spiralne włókna, które dodatkowo uszkadzają komórkę (14,15).
Przypuszcza się, że wzrost stężenia białka tau w neuronach u osób chorych na ChA jest reakcją neuronów
na substancje toksyczne gromadzące się w starzejącym się mózgu (15).
Obecnie trwają badania nad określeniem zależności między występowaniem i funkcją białka tau, a
mutacjami genów APP i presenilin1 i 2(11,14).
Czynniki genetyczne choroby Alzheimera
Badania rodzin, w których wystąpiła ChA, pozwoliły na stwierdzenie, że w większości przypadków
ryzyko zachorowania krewnych pierwszego stopnia osób chorych na ChA (dzieci, rodzeństwa) waha się
między 10 a 50% (4). Badania bliźniąt wykazały, że korelacja częstości występowania ChA wśród
bliźniaków jednojajowych wynosi około 40-50%, a dwujajowych 10-50%. W około 10-20% przypadków
ChA występuje jako postać dziedziczona autosomalnie dominująco, wykazująca wysoki stopień penetracji
i ujawniająca się w zależności od wieku (4). Jednak w ogromnej liczbie przypadków (80-90%
przypadków) trudno jest ustalić etiologię choroby i uważa się, że jest ona spowodowana jednym lub więcej
defektem genów o niepełnej penetracji lub dziedziczeniem wieloczynnikowym. Postać ta nazywana jest
postacią sporadyczną ChA.
Dotychczas zidentyfikowano 4 główne loci zaangażowane w patogenezę ChA. Trzy z nich są
odpowiedzialne za postać o wczesnym początku ChA - EOAD. Czwarty, gen apolipoproteiny E (Apo E),
jest określany jako gen modyfikujący ryzyko wystąpienia ChA o późnym początku - LOAD (16).
Choroba Alzheimera o wczesnym początku (Early Onset Alzheimer Disease- EOAD)
Ryzyko wystąpienia EOAD szacuje się na 5.3 zachorowań na 100 000 osób na rok (17). Obserwacja post
mortem mózgów pacjentów z zespołem Downa (trisomią chromosomu 21), u których po 30 r.ż.
występowały podobne zmiany neuropatologiczne jak u pacjentów zmarłych w późnym wieku z powodu
ChA, zainicjowała poszukiwanie genu dla ChA w chromosomie 21 (16).
Za gen krytyczny uznano gen
zlokalizowany na ramieniu długim chromosomu 21q
21.2 (19,17,18).
Gen ten, który nazwano genem
AD1, koduje białko APP.
Patogenne białko amyloidowe Aβ powstaje na skutek cięcia białka APP przez
β- i γ-sekretazy w obszarze kodowanym przez eksony od 17 do 19. Zidentyfikowane do tej pory mutacje
genu APP są zlokalizowane blisko lub w obrębie fragmentu kodującego białko Aβ oraz miejsc cięcia przez
β- i γ-sekretazy (4,17,19). Skutkiem mutacji może być zmiana miejsc cięcia białka APP przez sekretazy,
co może powodować wzrost produkcji Aβ (zarówno formy Aβ40 jak i Aβ42, lub tylko formy Aβ42) lub
zmniejszenie powstawania Aβ40 bez wpływu na wytwarzanie Aβ42. Ten ostatni przykład sugeruje, że w
patogenezie ChA oprócz ogólnego zwiększenia produkcji Aβ ważna jest również zmiana ilościowej
proporcji między obu formami Aβ40 i Aβ 42 (4,17,19).
4
Gdy wykazano, że mutacje genu APP odpowiadają jedynie za 2 do 5% przypadków EOAD, zaczęto
poszukiwać dalszych genów związanych z ChA. W 1992 r kilka zespołów wykazało, że część
przypadków EOAD powodowanych jest przez defekt sprzężony z genem zlokalizowanym w chromosomie
14q
24.3 (4,16). Gen ten, nazwany genem
AD3, koduje białko presenilinę 1
(PS-1, białko S182), która
występuje we wszystkich tkankach organizmu, a w układzie nerwowym największe jej ilości znajdują się
w neuronach kory nowej, hipokampa, zakrętu zębatego oraz móżdżku (4). PS-1 posiada 5 do 10 domen
przezbłonowych i jest białkiem strukturalnym, zlokalizowanym głównie w błonach
wewnątrzkomórkowych – retikulum endoplazmatycznym, błonie okołojądrowej i aparacie Golgiego (4).
Podlega ono nieustannym, ściśle regulowanym, przemianom wewnątrzkomórkowym prowadzących do
powstania N- i C- końcowych fragmentów. Fragmenty te tworzą wraz z całą cząsteczką białka PS-1 oraz z
innymi białkami (np.nikastryną) multimeryczne kompleksy, które są zaangażowane w rozszczepienie C
fragmentu białka APP po jego proteolizie przez α- i γ-sekretazę (4,19). Funkcje białka PS-1nie są do końca
poznane: może być składnikiem katalitycznym γ-sekretazy lub może być zlokalizowane w pobliżu miejsca
katalitycznego enzymu (4,9,19,20); być może bierze udział w przekazywaniu sygnałów
międzykomórkowych w trakcie rozwoju osobniczego, w procesie apoptozy i w regulacji homeostazy
wapnia wewnątrzkomórkowego (4)
Dotychczas znaleziono około 40 mutacji genu PS-1, które ujawniają się jako cechy dominujące o wysokiej
penetracji i odpowiadają za około 80% przypadków EOAD. Niektóre z nich powodują bardzo wczesny
początek choroby np.: mutacja M146V – w wieku 36-40 lat, C410Y oraz E280A - w wieku 45-50 lat.
Większość mutacji polega na zamianie jednego aminokwasu (4). Najczęściej są one zlokalizowane w
obrębie fragmentów kodujących wysoce konserwatywne domeny wewnątrzbłonowe, a skutkiem ich jest
zwiększenie aktywności białka PS-1, co powoduje zwiększenie liczby cięć dokonywanych przez γ-
sekretazę prowadząc do nadprodukcji Aβ 42. Badania post mortem mózgów osób zmarłych z powodu
EOAD wykazują większą zawartość w tkankach mózgu form Aβ 42 niż u osób zmarłych na sporadyczną
formę ChA (4,9,19,20). Mutacje mogą także powodować zamianę funkcji PS-1, wskutek czego powstają
nieprawidłowe kompleksy multimerycznych i zaburzeniu ulega przemiana białka APP (4). Niektóre
mutacje PS-1 mogą prawdopodobnie zwiększać wrażliwość komórek na apoptozę wywołaną różnymi
toksycznymi czynnikami (np.Aβ) (4).
Podczas klonowania genu PS-1 znaleziono bardzo podobny gen zlokalizowany w chromosomie 1q42.1,
którego mutacje również powodowały wystąpienie EOAD. Gen ten koduje białko nazwane preseniliną 2
(PS-2), którego sekwencja aminokwasowa jest w 60% homologiczna z sekwencją białka PS-1. W obrębie
domen wewnątrzbłonowych stopień homologii obu białek dochodzi do 90% (4). Białka PS-1 i PS-2 mają
zbliżoną aktywność i funkcję, a efekty mutacji obu genów są bardzo podobne (4). Różnica dotyczy wieku
rozpoczęcia choroby - mutacje genu PS-2 powodują nieco późniejsze zachorowanie - między 40 a 85 rż.
(4). Są także rzadsze niż mutacje genu PS-1.
5
[ Pobierz całość w formacie PDF ]